La historia comienza con un par de policías hablando sobre un peligroso sujeto que está en coma viviendo de los impuestos de los ciudadanos decentes. El sujeto en cuestión es el jugador, quien es el personaje principal de Saints Row e integrante de la extinta banda Third street Saints, y se mantiene en una cárcel de máxima seguridad bajo cuidados médicos. Esta historia es una continuación de Saints Row, pues en la primera versión el jugador (de quien no se conoce ni su nombre y apenas se escucha su voz, generalmente le llaman "playa") había caído en una trampa tendida por un desconocido, en donde había resultado gravemente herido, poco después de que los Saints tomaran el completo control de Stillwater. Por tal motivo, permanecía encerrado acusado de múltiples homicidios, en espera de su recuperación para ser enjuiciado. Una vez que despierta, un muchacho llamado Carlos se acerca a él y le ofrece su ayuda para escapar de la cárcel, ahí es donde se muestra la posibilidad de conducir vehículos como motos, helicópteros y lanchas, a diferencia de la primera versión. Una vez afuera el líder de los Saints se da cuenta de que su banda ha desaparecido, que Stillwater es ahora controlada por otras 3 bandas,Llamadas brotherhood, Ronin y Sons of Samedi y que Johnny Gat está siendo enjuiciado y se le culpa de más de 300 asesinatos y lo condenan a pena de muerte. El jugador ayuda a escapar a Gat y junto con este, recluta a 3 nuevos lugartenientes, Shaundi, Pierce y el chico que lo ayudó a escapar, Carlos. Ahí se entera que Troy, ahora es jefe de policía, que Dex se ha convertido en un empresario y Julius no aparece, mientras que Benjamin King escribió su autobiografía y Aisha ha fingido su muerte con el fin de que no encuentren a Gat.
Los nuevos jefes a enfrentar son El General, Akuji y Maero. Gat es la nueva mano derecha del jugador quien tendrá que recuperar el poder que algún día tuvo, eso haciendo uso de la brutalidad que caracteriza a esta serie.
Cada lugarteniente de la banda se encarga de destruir a otra pandilla, Shaundi investiga el negocio de droga de los Sons of Samedi, Pierce es encargado de acabar con los negocios Ronin y Carlos trata de actuar contra la Brotherhood. Al principio Maero, líder de la Brotherhood quiere negociar con los Saints para evitar guerra, pero el jugador quiere beneficios que los Brotherhood no quieren pagar, por lo que terminan en guerra. El jugador consigue hacerle una cicatriz permanente a Maero, pues el es un adicto a los tatuajes, el jugador acerca desperdicios radioactivos a las agujas con las que Maero iva a tatuarse y le queman la cara. El en venganza ata a Carlos a un vehículo y lo arrastra, el jugador encuentra a Carlos a punto de morir y completamente lastimado y decide darle un tiro de gracia al saber que ya no podía salvarlo. El Jugador asesina a la novia de Maero y al mismo Maero.
Los Sons of Samedi comercian con drogas, aunque Shaundi conoce bien a muchos universitarios que compran y venden esa droga. Incluso conoce a uno de los encargados del negocio, un DJ llamado Veteran Child a quien engaña para quitarle la droga y el dinero. El General, furioso porque pierde mucho dinero, secuestra en su limusina al jugador aunque él logra escapar sin un rasguño. El Jugador destruye la limusina con el general dentro asesinandolo.
Los Ronin rastrean la casa de Gat hasta encontrarlo. Estando en la casa preparan una trampa para Gat, pero Aisha advierte a Johnny y Johnny logra salvarse, pero matan a Aisha. Tanto Johnny como el jugador destruyen y acaban con todos los Ronin.
Bandas
Tras la desaparición de las bandas originales en Saints Row y la desaparición del líder de los "Saints" aparecieron tres bandas nuevas: Los Sons of Samedi, La Brotherhood y los Ronin.
- Sons of Samedi (Hijos de Samedi): Son una banda de origen Haitiana con influencias del vudú (De hecho Samedi es el Dios de la muerte en esta cultura) Su principal fuente de ingreso es la venta de una droga llamada Polvo de loa, cuyo principal ingrediente es una cantidad exageradamente alta de marihuana. Su jefe se hace llamar General y otros miembros importantes son Veteran Child y Mr. Sunshine. Sus miembros suelen ser de razas caucásicas o africanas.
- La Brotherhood (Hermandad): Una banda de "parias" y marginados de Stillwater. Su principal afición son hacer carreras en coches-monstruosos y romper todo lo que se les venga por delante. Su principal fuente de ingresos es la venta de armas y redes de extorsión. Su jefe es Maero y otros miembros importantes son Jessica, la novia de Maero, Matt, tatuador de Maero y guitarrista de The feed dogs y Donnie, mecánico de la banda.
- Los Ronin: Una banda de origen japonés, encabezado por Kazuo Akuji, un viejo hombre de negocios culla principal preocupación es el honor de su familia. Su principal fuente de ingresos es el entretenimiento: Casinos, apuestas, prostitución etcétera. Otros miembros importantes son Shogo Akuji y Jiunychi.
- Third Street Saints (Santos de la tercera calle o Santos solamente): Banda protagonista del juego. Tiene sus orígenes en Saints Row. Anteriormente estaba encabezada por Julius Little, pero tras su desaparición el personaje deberá retomar la banda y conducirla al punto donde se encontraba antes: la completa dominación de Stillwater. Otros miembros son Johnny Gat, Carlos, Shaundi y Pierce.
A estas cuatro bandas debe de añadirse a la Corporación Ultor: Una empresa dedicada a la fabricación de armas para el ejército y fuerzas de la ley. Su presidente es Dane Vogel
Actividades
Control de multitud: Protege al famoso lanzando los alborotadores fanáticos en los puntos clave para conseguir la actividad
Carrera de destrucción: Haz añicos a todos los que estén en la pista.
Trafico de drogas: Ponte de copiloto y protege contra gangas rivales y policias al traficante mientras conduce por Stillwater.
Escolta: Eres el chofer de un actor de lujo. Tienes que evitar que los paparazzi le saquen fotos.
Club de lucha: Sube a un ring y elimina a todos con los diferentes objetos que caen.
Fuzz: Vistete como un policia acompañado con un personale que agarra la cámara y lucha contra el crimen exagerando lo máximo posible.
Asalto de helicóptero: Usa un helicóptero de combate y acaba con los rivales.
Rastro llameante: Conduce un quad por Stillwater, en llamas con un traje ignifugo.
Fraude al seguro: Finge lesiones graves para conseguir dinero.
Caos: Lanzate a las calles de Stillwater y sembra el caos.
Vengador septico: Devalua la propiedad de Stilwater rociando excremento por toda la ciudad.
Chuleo: Muevete por la ciudad matando a los chulos rivales, ficha sus chicas y crea tu propio local.
Taller ilegal: Lanzate a las calles de Stillwater y busca los coches de la lista.
Sicario: Muevete por la ciudad matando a los rivales por las calles y lugares en la ciudad para ganar mas dinero y respeto.
También hay una actividad que podrás encontrar en la televisión de tus casas llamada Zombie Uprising, inspirada en un videojuego real creado hace bastantes años.
